据认为，大脑中神经前体的命运是由固有的细胞程序和包括细胞因子在内的外部因素决定的。BMP (骨形态发生蛋白) 是 TGF-β (转化生长因子 β) 超家族的大亚类 (20 多个成员) ，在正常生理条件下在许多组织中均有活性，并通过与细胞外拮抗剂 (包括头蛋白、氯丹、叶抑素和绿蛋白) 的可逆相互作用进行调节。这些相互作用决定了不同 BMP 的生物利用度，以便与它们的同源受体结合并激活下游反应。

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根据序列相似性和同源性，BMP 本身进一步分为多个子组。其中包括 BMP2、BMP4、果蝇皮肤生长因子 BMP5、BMP6、BMP7 和 BMP8 (参考文献 1 & 2)。尽管 BMP 最初是由于其能够诱导异位骨形成、软骨缩合和数字间死亡的能力而命名的，但 BMP 参与许多发育过程，包括细胞增殖和分化、细胞凋亡以及形态发生期间的细胞间相互作用 (参考 3)。BMP 家族成员在发育期间以基因剂量依赖性方式发挥作用，并参与眼部发育。因此，改变 BMP 水平或改变 BMP 信号传送程度的突变将会导致 AxNFNFeld-Rieger 综合征和其他涉及眼前段畸形、眼内压力升高 (IOP) 和青光眼的疾病。有趣的是，一些 BMP 调节牙齿形态发生，Axnfeld-Rieger 病人出现牙科异常 (参考文献 4)。

BMP 的作用由异四聚体丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导。与 BMP 结合的特定受体亚基包括 BMPRI (BMP 受体类型 I) 和 BMPRII (BMP 受体类型 II) (参考 3)。BMPRI 磷酸化细胞质中的特异性分子，从而提高碱性磷酸酶活性、蛋白聚糖合成和胶原合成。BMPRI 的两种特定形式包括 IA 型 (ALK3、BRK1) 和 IB 型 (TSK7L/ ALK2 (激活素受体样激酶 2)、BRKII、RPK1)，且已知可在存在 BMP2、BMP4 和 BMP7 的情况下与 BMPRII (ActRI (激活素受体 I 型)、ActRII、ActRIIB、T-ALK) 发生二聚化。BMP 配体可单独结合至 I 型或 II 型受体亚基，但高亲和力结合和信号传导需要这两种受体类型。BMP 与其受体复合物的结合导致 BMPRI 活化，从而磷酸化 SMAD1、SMAD5 和 SMAD8 分子。磷酸化后，这些 BMP 特异性 SMAD 与 SMAD4（共介体 SMAD）形成复合物，并转位至细胞核以激活特异性基因的转录。在细胞核中， SMAD1-SMAD4 复合物在许多 BMP 反应性基因的启动子区域中对 GCCG 或 CAGA 基序具有低亲和力。它们也由高亲和力辅因子 (如 OAZ) 募集到 BMP 反应基因的启动子，后者与 Xvent2 基因的启动子结合。SMAD1 与 p300/CBP (CREB 结合蛋白)、FAST1、FAST2 (叉头激活素信号传导子) 和 STAT3 (转录 3 的信号传导器和激活器) 形成复合物，并且该复合物参反式激活神经胶质纤维酸性蛋白基因（星形胶质细胞分化标志物）。此外， SMAD1 与 SIP1，急性骨髓性白血病蛋白和体内隐转录因子 Hoxc8 相互作用 (参考文献 5)。SMAD 抑制性蛋白 SMAD6 和 SMAD7 通过抑制 SMAD1、SMAD5 或 SMAD8 的受体介导磷酸化，或与 SMAD4 竞争结合 SMAD1、SMAD5 和 SMAD8 来抑制 BMP 的作用 (参考文献 6) 。

在外胚层中， BMP 激活两条生化通路，一条由 SMAD 介导，另一条由 TAK1 (TGF-β 活化激酶-1) 下游的的 p38/MAPK (米原活化蛋白激酶) 通路来介导 (参考文献 7)。TAB1/2 (TAK1 结合蛋白 1/2) 是活化 NF-κB (核因子-KappaB) 和 JNK (JUN N 端激酶) 通路 的关键效应子(参考 4)。TAB3 的转录激活可调节 TAK1 的活性，并可能激活 NF-κB 和 JNK 通路。CalmKIV (Ca2+/钙调蛋白 (Calm) 依赖性激酶) 可通过激活 CBP 结合底物来抑制 BMP 信号传导，从而防止 CBP 充当造血所需的 BMP 特异性靶标基因的共激活因子。当 BMP、PKA (蛋白激酶-A) 和 CalmKIV 通路被同时激活时，它们将 CREB (cAMP 反应元件结合蛋白) 磷酸化，然后 CREB 与 CBP 结合，从而破坏数量有限的 CBP 和造血特异性 DNA 结合蛋白之间的相互作用 (参考文献 8)。

BMP 开始将祖细胞和干细胞募集到骨损伤区域，刺激血管新生和周围间充质组织的干细胞增殖，并促进干细胞成熟为软骨细胞、成骨细胞和骨细胞。BMP 还参与了与骨形成无关的其他生物过程的调节。它们在早期脊椎动物胚胎发生中发挥重要作用，如中胚层诱导、肢体发育、蛋白聚糖合成刺激、碱性磷酸酶活性、胶原蛋白合成、成软骨细胞/成骨细胞中的骨钙素表达以及造血形成。此外， BMP 提请注意中枢神经系统 (中枢神经系统) 发育的可能调控者。BMP (尤其是 BMP2 和 BMP4) 在脊椎动物心脏发育中发挥关键作用，而且 DMSO (二甲基亚砜) 诱导的未知因子通过 TAK1 激活的 MAPK 通路协同反式激活 Csx/NKX2.5 (Nk2 转录因子相关，位点 5) 和 GATA4 的表达 (参考文献 9 & 10) 。最近的研究表明，FPPH (家族性原发性肺动脉高压) 和 PPH (散发性原发性肺动脉高压) 具有一种常见病因，与 BMPRII 基因中生殖系突变的遗传和/或自发性发育有关，这表明 BMP 在维持正常肺血管生理方面发挥重要作用。BMP15 及其密切的同源性 GDF9 (生长分化因子-9) 最近被证明是哺乳动物正常女性生育率的必要条件，因为它们在整个发育过程中都在卵母细胞中的排他性表达 (参考文献 11 & 12)。BMP7 与鼠脑后发育、牙齿发育、肾发生、眼发育和骨骼发育等多种多种过程有关。

BMP 的克隆开创了一个这样的时代：其在骨科手术、牙科以及整形和重建手术中使用合适输送系统的临床应用确实即将到来。在脊柱手术中，特别是在脊髓融合过程中 (参考资料 8)，外科医生已经证明基因产生的 rhBMP2 (重组人 BMP2) 能够刺激患者自身的细胞，从而产生更多骨骼。在进行脊髓融合的患者中，这一结果对骨折和骨缺陷的治疗具有明显有益的影响，因为它消除了从骨盆进行骨移植的需求，也减少了对脊髓和螺杆植入的需求。尽管最有效和最优的输送系统仍有待确定，但很明显，在临床环境下，使用这些系统来愈合或治疗严重的骨骼缺陷 (轴向、颅骨和牙周) 将比传统治疗具有巨大优势。然而，需要今后进行调查研究，以确定是否可能应用 BMP 和 TGF-β 来预防和治疗局部和全身骨流失 (参考文献 13 & 14)。

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参考文献
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