ErbB 家族通路

• EGFR（EGF 受体）/ErbB1/Her1（Heregulin -1）
• ErbB2/Her2（Heregulin -2）
• ErbB3/Her3（Heregulin -3）
• ErbB4/Her4（Heregulin -4）（参考文献 1）

其中两名家族成员 ErbB1 和 ErbB2 参与了多种类型人类癌症的形成。所有 ErbB 均具有常见的细胞外配体结合结构域，单个跨膜区和细胞质蛋白酪氨酸激酶结构域（参考文献 2）。尽管这些受体具有常见的结构元件，包括细胞外配体结合结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域，但仅 ErbB1 、 ErbB3 和 ErbB4 已鉴别出配体。ErbB2 仍是一个孤儿受体，未鉴别出可扩散的 ErbB2 特异性配体。但是， ErbB2 可以通过与其他 ErbB 家族成员异源二聚化进行反式激活，ErbB2 似乎是后者首选的异源二聚化搭档。

在正常生理条件下， ErbB 受体的激活由其配体（EGF 相关肽生长因子家族的成员）的空间和时间表达控制。至少有 16 种不同的 EGF 家族配体与 ErbB 受体结合。配体可分为三类。

• 第一组包括 EGF ， Areg（双调蛋白）和 TGF- α（转化生长因子 - α），其与ErbB1 特异性结合。
• 第二组包括 Btc（β 细胞素）， HBEGF（肝素结合 EGF）和 Ereg（表皮调节素），因其与 ErbB1 和 ErbB4 结合，表现出双特异性。
• 第三组由 Nrg（神经调节蛋白）组成，并根据 Nrg 与 ErbB3 和 ErbB4（Nrg1 和 Nrg2）或仅与 ErbB4（Nrg3 和 Nrg4）结合的能力分为两个亚组（参考文献 3）。ErbB2 可被 IL-6（白介素 -6）募集至 IL-6 受体复合物的 GP130 亚基，以促进信号转导。

配体与 ErbB 受体结合诱导同源和异源二聚体受体复合物的形成，从而导致内在激酶结构域的激活以及随后细胞质尾内特定酪氨酸残基上的磷酸化（参考文献 4）。 这些磷酸化酪氨酸为 SH2（Src 同源 -2）和 PTB（磷酸酪氨酸结合）含结构域的蛋白质提供了对接位点， 其中包括 PI3K（磷酸肌醇 -3 激酶）的 p85 亚基， PLC- γ（磷脂酶 -C-γ）， Src 家族激酶，蛋白酪氨酸磷酸酶，含 SH2 结构域的酪氨酸磷酸酶 1 和 2 ， SHC 和 GRB2（生长因子受体结合蛋白 -2）， GRB7（生长因子受体结合蛋白 -7）， GRB10（生长因子受体结合蛋白 -10），c-Cbl，Nck，Crk，EPS8（EGFR通路底物-8）和 EPS15 （EGFR通路底物-15）。这导致信号通路如 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路和 S6 激酶级联的激活（参考文献 5）。

ErbB 受体还诱导参与细胞黏附信号的蛋白的酪氨酸磷酸化，如 FAK（粘附斑激酶）， CAS（Crk 相关底物）， 桩蛋白 ， cortactin 蛋白和连环蛋白。研究发现，不同的 ErbB 二聚体募集或激活不同组的信号分子。研究发现 PI3 激酶的 p85 亚基仅与 ErbB3 有关， c-Cbl 与 ErbB1 有关，而 Crk 与 ErbB2 有关。 尽管 c-Src 更喜欢 ErbB2 而非 ErbB1，但 c-Src 与 ErbB1 和 ErbB2 均有关。 c-Cbl 促进激活的 EGF 和 PDGF（血小板衍生生长因子）受体的泛素化和降解 （参考文献 6）。

Nrg1 结合后，异构 ErbB2/3 受体自动和反式磷酸化特定酪氨酸残基，并募集特异性衔接蛋白和酶至这些磷酸化残基。这导致多种下游信号通路的激活，包括 PI3K/Akt、 Erk1/2、 FAK 和 Rac/Cdc42 ， 此外， PLC - γ 下游的 Ca2+ 调节通路导致钙调神经磷酸酶的激活。尽管也观察到了其他机制，但 Shp2 和 Src 被认为通过调节 Ras 来调节 Erk1/2 信号（参考文献 7）。此外， PLC - γ 和 JAK-STAT（Janus 激酶 - 信号转导子和转录因子激活因子）通路已被表明，两者产生了导致细胞增殖的转录增强。在 ErbB-2-ErbB-3 下游起作用的主要角色是 Cyclin-D1。许多通路经该受体增强激活 Cyclin-D1，从而促进细胞周期进程。根据特定的细胞环境， ErbB 受体的激活可能促进增殖， 运动性粘附，分化甚至细胞凋亡（参考文献 8）。总体而言，这些相互作用可能会显著增加或甚至改变细胞对配体的反应。