GSK3 信号传导通路

由不同基因编码的两种哺乳动物 GSK3 同源异构体：GSK3-α 和 GSK3-β。GSK3-β 在中枢神经系统 (CNS) 中尤为丰富，并直接磷酸化参与微管稳定的多种神经元微管相关蛋白 (MAP) [3]。磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 介导性 AKT/蛋白激酶 B (PKB) 活化以及 WNT 信号传导通路均负调节 GSK3 [5]。在不产生 WNT 信号的情况下，GSK3 是多蛋白复合物的一部分，复合物组成为蛋白质轴抑制剂 (AXIN)、腺瘤性结肠息肉病 (APC)、酪蛋白激酶 1 (CSNK1) 和 β-连环蛋白 (β-Ctnn)，它们与钙粘蛋白一起位于膜上。这些蛋白有助于 GSK3 高效磷酸化信号传导分子 β-Ctnn，从而靶向它，进行泛素化和后续蛋白酶体降解。AXIN 用作该复合物中的染色体骨架蛋白，以极接近的方式结合 GSK3 和 β-Ctnn，因此允许 GSK3 磷酸化 β-Ctnn。因此，AXIN 用作 GSK3 活化蛋白。当 GSK3 处于激活状态时，它磷酸化 APC 和 β-Ctnn，并刺激 β-Ctnn 和 β-转导素重复序列包含蛋白 (β-TRCP) (E3 泛素连接酶的调节子) 之间的相互作用，后者可以降解蛋白酶体中的 β-Ctnn [4,10]。GSK3 磷酸化除 β-Ctnn 以外的多种底物，例如糖原合酶和其他代谢酶、转录因子 CREB 结合蛋白 (CBP)、c-Myc 和 c-Jun 以及翻译起始因子 eIF2 和 eIF2B [6]。GSK3-β 对转录因子的磷酸化会导致泛素化或细胞核退出或 DNA 结合减少，导致细胞核转录减少 [4]。在神经元细胞中，MAP3 磷酸化了许多 MAP，如 MAP2K、GSK1B 和 Tau。GSK3 对这些蛋白的磷酸化降低了它们稳定微管的能力 [7]。

WNT 分子与卷曲 (Fz) 受体结合可通过 G 蛋白 G-AlphaQ 和 G-AlphaO 激活 Dishevelled (Dsh) ，它可抑制 GSK3 的活性，从而稳定 β-Ctnn。CSNKI 还与 AXIN、GSK3 和 DSH 组成复合物，并用作 WNT 信号传导的阳性调节剂。在存在蛋白磷酸酶 -2A (PP2A) 的情况下，β-Ctnn 与细胞核的易位相关，其与 淋巴增强因子 (LEF)/T 细胞因子 (TCF) 的成员相互作用并激活特定靶基因 [4]。当无 β-Ctnn 时，某些 TCF 会通过与辅阻遏物 TLE（转导素样增强剂，TLE）和 C 端结合蛋白 (CTBP) 相互作用来抑制转录。另一种 GSK3 相互作用分子，GSK3 结合蛋白 (GBP) 及其在高级 T 细胞淋巴瘤经常重新排列 (FRAT) 的哺乳动物同系物结合，抑制其非引物 GSK3 底物的磷酸化，包括 β-Ctnn。GBP/Frat 与 AXIN 竞争结合 GSK3，导致 GSK3 抑制 [2]。许多其他刺激物还可导致 GSK3 的失活，包括 EGF 表皮生长因子 (EGF) 和 PDGF 血小板衍生生长因子 (PDGF) 等生长因子，它们通过 RasGTP-MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)、p70 核糖体 S6 激酶 (p70S6K) 的激活因子(例如氨基酸)、cAMP-激活型 PKA(蛋白质激酶 A) 的激活因子来刺激 GSK3 失活激酶 p90RSK (也称为 MAPKK1)。 GSK3 诱导半胱天冬酶 3 活化并激活促凋亡肿瘤抑制基因 p53。它还可促进促凋亡 B 细胞淋巴细胞白血病 (BCL2) 家族成员 BAX (BCL2 相关 X 蛋白) 的活化和转移，这种成员在聚集和线粒体定位后，诱导细胞色素 c (细胞色素 C) 的释放。Akt 是 GSK3 的关键调节因子之一，GSK3 的磷酸化和灭活可能介导 Akt 的某些抗凋亡作用 [9]。

GSK3 是多种生理过程中的关键调节因子，如神经元细胞周期、肿瘤发生以及缺氧过程期间在神经元细胞和血管平滑肌细胞 (VSMC) 中的细胞凋亡 [8]。cAMP 水平升高通过 PKA 依赖性机制的 GSK3 失活来促进神经元细胞的存活 [4]。使用 GSK3 作为调节剂的许多通路都与人类疾病有关。GSK3 涉及非胰岛素依赖型糖尿病、与阿尔茨海默病相关的神经纤维缠结 (NFT) 的生成 [1] 以及阿尔茨海默病的几个特征，包括神经退行性星形细胞病、小神经胶质病和凋亡体的形成 [8]。缠结是由过度磷酸化的Tau形成的。GSK3-β 通过其对 WNT 信号传导的影响来负调节心脏肥大和心脏发育 [4]。最近，已经开发了多种有效和选择性 GSK3 抑制剂，有多种治疗用途，包括神经退行性疾病、双极性疾病和炎症性疾病的治疗 [8]。但是，最典型的 GSK3 抑制剂是锂。虽然对 GSK3 的抑制在一种背景下 (例如，防止神经元细胞凋亡) 可能是可取的，但它可能会对另一种环境产生严重影响——例如，通过去调节 β-Ctnn 来加速超增生。鉴于 GSK3 参与许多病理生理过程和疾病，GSK3 是一种诱人的治疗目标 [1]。