干扰素通路

I 型 IFN 受体和 II 型 IFN 受体均具有多链结构，这些结构至少由两个不同的亚基组成：IFNAR1 和 IFNAR2 是 I 型 IFN 受体亚基， IFNGR1 和 IFNGR2 是 II 型 IFN 受体亚基。这些受体亚基均与 JAK（JAK 家族酪氨酸激酶）家族成员相互作用。I 型 IFN 受体的 IFNAR1 亚基与 TYK2（酪氨酸激酶 -2）组成性相关，而 IFNAR2 与 JAK1 相关 [5-7]。II 型 IFN 受体的 IFNGR1 亚基与 JAK1 相关，而 IFNGR2 与 JAK2 [6] 组成性相关。I 型和 II 型 IFN 介导信号的初始步骤是激活这些受体相关的 JAK ，这一步骤发生在受体亚基的配体依赖性重排和二聚化应答中，随后对相关 JAK 进行自体磷酸化和激活。IFN-α 或其他 I 型 IFN 与 I 型 IFN 受体的结合导致受体相关 JAK TYK2 和 JAK1 快速自体磷酸化和激活 [4，8] ，这一过程反过来又调节 STAT 的磷酸化和激活。应答 I 型 IFN 而激活的 STAT 包括 STAT1、STAT2、STAT3 和 STAT5。这些 STAT 的激活是对不同的 I 型 IFN 的常见应答，与所有这些 IFN 都能结合同一个受体，从而激活一种涉及相同 JAK、TYK2 和 JAK1 的常见通路。STAT4 和 STAT6 也可由 IFN-α 激活，但这种激活方式似乎仅限于某些细胞类型，如内皮细胞或淋巴源细胞 [9，10]。JAK 磷酸化后，活化的 STAT 形成同源二聚体或异质二聚体，以转入细胞核并通过结合 ISG 启动子中的特定位点启动转录（IFN 刺激基因）[6]。I 型 IFN 诱导的一种重要转录复合物是 ISGF3（ISG 因子-3）复合物。成熟的 ISGF3 复合物由磷酸化（活化） STAT1 和 STAT2 以及 IRF9 组成， IRF9 不经历酪氨酸磷酸化 [11，13-15]。该复合物是唯一可以与某些 ISG 启动子中存在的称为 ISRE（IFN 刺激响应元件）的特定元件结合的复合物，从而启动其转录。由 I 型 IFN 诱导的其他 STAT 复合物包括 STAT1–STAT1、STAT3–STAT3、STAT4–STAT4、STAT5–STAT5 和 STAT6–STAT6 同源二聚体，以及 STAT1–STAT2、STAT1–STAT3、STAT1–STAT4、STAT1–STAT5、STAT2–STAT3 和 STAT5–STAT6 异源二聚体 [11，12]。这种 IFN 诱导的复合物会结合另一种存在于 ISG 启动子中称为 GAS（IFN-γ 活化位点）的元件 [11]。在数百个已知的 ISG 中，一些 ISG 的启动子中仅含 ISRE 或 GAS 元件，而其他 ISG 则含有两种元件；因此，可能需要不同含有 STAT 的复合物的组合来实现特定基因的最佳转录激活。II 型 IFN（IFN-γ）依赖性基因的转录受 GAS 元件调控，而 STAT1 是调控这些转录反应的最重要 IFN-γ 转录激活因子。在 IFN-γ 结合 II 型 IFN 受体后， JAK1 和 JAK2 被激活并调节 STAT1 在 Tyr701 位点的酪氨酸残基上的下游磷酸化 [11]。酪氨酸磷酸化的 STAT1 形成同源二聚体，可转移至细胞核并与 GAS 元件结合，这些元件存在于 IFN-γ 调节基因的启动子中。IFN-γ 激活的 JAK 也通过尚未知的中间体调节 PI3K 催化亚基 （p110）的激活。PI3K 的激活最终导致 PKC-δ（蛋白激酶-C-δ）的下游活化，从而在 Ser727 上调节 STAT1 的磷酸化。丝氨酸磷酸化并非 STAT1 向细胞核转移或 STAT1 与 DNA 结合所必需，但对于完全转录激活是必需的。磷酸化的 STAT1 发生同型二聚化，以形成 GAF-AAF 复合体，后者转移至胞核并与大多数 IFN-γ 可诱导基因中存在的 GAS 元件结合。与 I 型 IFN 不同， IFN-γ 不诱导 ISGF3 复合物的形成，因而无法诱导在启动子中仅含 ISRE 的基因转录。与 IFN-γ 类似，IFN-α 和 IFN-β 信号也可形成 GAF-AAF 复合物并与 GAS 调节元件结合。三种新鉴别的 IFN-λ 蛋白（也称为 IL-28A、 IL-28B 和 IL-29）与异源二聚体 II 类细胞因子受体亚基 IFN-λR1（也称为 CRF2-12）和第二亚基 IL-10R2 （CRF2-4）结合，作为 IL-10R 的第二链。IFN-λ 交叉结合可导致 STAT1 和 STAT2 活化，从而形成 ISGF3 和 GAF-AAF 复合物。这些新描述的细胞因子是由病毒感染或双链 RNA 诱导合成的，因此在功能上与 I 型 IFN 相似。这些细胞因子能使细胞抵御病毒感染并激活与 I 型 IFN 相同的细胞内信号通路。IFN-λ 家族代表 I 型 IFN 和 IL-10 家族之间有趣的进化联系，但在结构上与 I 型 IFN 更为密切。IFN-λ 还可激活 STAT3 和 STAT5 ，使其与 IL-10 和 IL-10 相关细胞因子的信号转导更有特征 [3]。

由 IFN 调节的另一种信号级联是 MAPK（细胞分裂素活化蛋白激酶）通路 [16]。IFN 激活的 JAK 可调节 Vav 或其他 GEF（鸟氨酸-核苷酸-交换因子）的磷酸化，以使 Rac1 的下游激活，从而调节 p38MAPK 的信号转导通路。MAPKKK（MAPK 激酶激酶）随后被激活并调节 MAPK 激酶 MAPKK3 和 MAPK6 的下游激活，将 p38 直接磷酸化并激活。活化的 p38 随后调节多种下游效应子的激活，包括 MAPKAPK2（MAPK 活化蛋白激酶-2）、MAPKAPK3、MSK1/2（丝裂原和应激活化激酶）和 MNK1（MAPK 相互作用蛋白激酶-1）[17]。受 p38 调节的特定转录因子包括 CREB（cAMP 反应元件结合蛋白）和组蛋白 H3。活化的 TYK2 和 JAK1 可调节 IRS1 和 IRS2（胰岛素受体底物）的酪氨酸磷酸化，以提供 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）调节亚基（p85）SH2（SRC 同源-2）结构域的对接位点。PI3K 随后被激活并调节 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）的下游激活，mTOR 介导 mRNA 翻译的启动。随后 mTOR 调节 p70S6K（p70S6 激酶）的磷酸化（激活），然后磷酸化 RPS6（核糖体蛋白 S6），从而启动 mRNA 翻译。mTOR 还调节翻译抑制因子 4EBP1（真核生物翻译启动因子 4E（EIF4E）-结合蛋白-1）的磷酸化。这种磷酸化会导致其失活并随后从 EIF4E 分离，从而启动帽子结构依赖性 mRNA 翻译。

I 型 IFN 在治疗恶性肿瘤、病毒感染和自身免疫性疾病方面有效。IFN-α 在管理不同肿瘤方面发挥作用，特别是血液来源，即髓样和淋巴病因肿瘤的管理 [17]。IFN-β 是唯一一种已被证明在 MS（多发性硬化症）治疗中具有有益影响的干扰素。IFN-γ 是抵御兔弓形虫急性获得性感染和感染晚期 TE（弓型原虫脑炎）进展的绝对必要条件 [18]。因此，这种独特的生物学活性库使人们对 IFN 治疗病毒感染、癌症和免疫疾病方面的潜力产生了极大兴趣。事实上，现在给药 IFN 是某些癌症的治疗方法，特别是白细胞肉瘤和卡波西肉瘤、类风湿性关节炎以及慢性乙型肝炎和丙型肝炎等病毒感染疾病。 然而，许多其他类型的癌症和病毒感染疾病只对 IFN 治疗有部分应答。决定抗病毒和抗增殖敏感性或 IFN 耐药性的分子机制仍有待完全阐明。