TNF 信号通路

TNF 信号传导通路在各种生理和病理过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、细胞凋亡和免疫反应调节以及炎症诱导。TNF (肿瘤坏死因子) 是一种多功能促炎细胞因子，可对脂质代谢、凝血、胰岛素抵抗和内皮功能产生影响。自从 20 年前被发现以来，TNF 就一直被认为是一种抗癌剂。TNFR (TNF 受体) 超家族的成员可向细胞发出存活和死亡信号。

TNF 通过两种受体 TNFR1 (TNF 受体-1) 和 TNFR2 (TNF 受体-2) 发挥作用。TNFR1 由所有人类组织表达，是 TNF α 的主要信号传导受体。TNFR2 大多在免疫细胞中表达，并介导有限的生物反应。TNFR2 可结合 TNF α 和 TNF β (1,4)。
 

本页内容：

• TNF α 通路
• 利用 TNF RAF-2 活化信号传导通路
• TNF β 与 TNFR2 的相互作用
• TNF 通路信号传导在疾病中的影响
• TNF 信号传导通路

TNF α 是一种促炎细胞因子，由多种细胞类型产生，包括巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和角质形成细胞，应对炎症、感染和其他环境压力。TNF α 可一系列不同的生物学效应，因细胞类型诱导而异。TNF α 通过在细胞表面与其受体 TNFR1 (p55) 和 TNFR2 (p75) 结合来起作用。大多数细胞都表达 TNFR1 ，后者被认为是 TNF α 细胞毒性的主要介体 (3 ， 5)。TNF α 与其两种受体 TNFR1 和 TNFR2 结合，导致信号传导子募集，至少活化三种不同的效应子。通过复杂的信号级联和网络，这些效应子会激活半胱天冬酶以及两种转录因子：活化蛋白-1 和 NF-κB (核因子-KappaB)。最初，TRADD (TNFR 相关死亡结构域) 蛋白与 TNFR1 结合。然后， TRADD 募集 FADD (Fas 相关死亡结构域、RAIDD (RIP 相关 ICH-1/CED-3-同源蛋白伴有死亡结构域)、madd (MAPK 活化死亡结构域) 和 RIP (受体相互作用蛋白)。TRADD 和 FDD 与 TNFR1 结合可导致半胱天冬酶 8 的募集、低聚和激活。活化的半胱天冬酶 8 随后启动蛋白水解级联，包括其他半胱天冬酶 (半胱天冬酶 3, 6 和 7)，并最终诱导细胞凋亡。半胱天冬酶 8 也裂解 BH3 (相互作用死亡结构域)。tBID (截短型) 可破坏外线粒体膜，导致促凋亡因子细胞 C (细胞色素-C) 的释放。从膜间空间释放的细胞因子 C 与 APAF1 (凋亡蛋白酶激活因子-1) 结合，后者可募集半胱天冬酶 9，而蛋白则可水解激活半胱天冬酶 3。新型 61-kDa 蛋白激酶 RIP2 与 RIP 有关，后者是 TNFR1 的组分，介导半胱天冬酶死亡蛋白酶的募集。RIP2 过表达同时发出 NF-KappaB 活化和细胞死亡的信号 (3, 5-9)。
 

TRAF2 (TNF 受体相关因子-2) 参与两条不同的通路的激活，这些通路可通过 JNK (JUN NH2-末端激酶)、MEKK (MEK 激酶)、p38 以及 RIP 一起导致激活蛋白-1 的激活、， 还通过 NIK (NF- κ B 诱导激酶)激活 NF-κB 活化。已证明 TNF α 可激活 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)：ERK1 和 ERK2 (细胞外信号调节激酶)。过表达 SODD (死亡域沉默子) (一种与 TNFRI DD 相关的 60 kDa 蛋白)，可抑制 TNF 诱导细胞死亡和 NF-κB 活化，证明其作为这些信号传导通路的阴性调节蛋白发挥作用。
 

TNFR2 是 TNF β 的受体。TNF β 由活化的淋巴细胞产生，且可能对许多肿瘤和其他细胞具有细胞毒性。在中性粒细胞、内皮细胞和破骨细胞中，TNF β 可导致活化，而在许多其他细胞类型中，它还可导致 MHC 和粘附分子的表达增加。
 

TNF 信号传与许多其他疾病相关，包括多发性硬化、阿尔茨海默病以及 TRAPS (TNF 受体相关定期综合征)。对 TNF 及其相关物的更好地了解，最终应该导致开发出小分子，后者可成功抑制和调节这些细胞因子的生物活性，从而为治疗干预提供新的途径。
 

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