TGF-β 信号转导通路

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TGF β 信号转导通路有什么功能？

TGF β 信号转导通路在生物体中大多数组织的发育、稳态和修复中发挥着重要作用。所有免疫细胞谱系，包括 B 细胞、T 细胞和树突状细胞以及巨噬细胞，均可分泌 TGF β ，而 TGF β 对其自身的增殖、分化和其他细胞因子的激活均具有负向调节作用。因此，TGF β 是一种有效的免疫抑制子，TGF β 信号转导的扰动与自身免疫、炎症和癌症相关 (1)。

体细胞组织中的细胞增殖以及胚胎发生、分化和细胞死亡期间的细胞命运特化由多种细胞间信号控制。失去这种控制会产生破坏性后果。TGF β（转化生长因子）超级家族在这些调节信号中占有重要地位，由一组庞大而多样化的多肽形态发生因子（包括家族原型 - TGF β 自身以及 BMP（骨形态发生蛋白）和 GDF（生长和分化因子） (2) 组成。TGF β 家族的成员以不同的时间和组织特异性模式表达。

本页内容：

TGF β 通路激活和 SMAD 信号转导通路
TGF β 通路激活和选定激酶通路的诱导
TGF β 通路调节
TGF-β 信号转导通路

TGF β 通路激活和 SMAD 信号转导通路

在与受体结合前， TGF β 从一个由 LTbp 和 LAP（潜隐性相关肽）组成的大潜隐性复合物中激活。配体与 II 型受体 (TGF β -RII) 结合，导致在高度保守的 Jaxembrane 区域募集 I 型受体 (TGF βRI) ，称为 GS 结构域。然后，激活的 TGF βRI 磷酸化其下游靶点，信号转导子 SMAD （SMA 和 Mad 相关家族）的家族成员 SMAD2 和 SMAD3 (3)。它们与 SMAD4 形成异源寡聚体复合物，并转移到细胞核中，在细胞核中它们在启动子处与 DNA 序列特异性结合位点处的其他转录因子 ATF2（激活转录因子 -2）和 SBE（SMAD 结合元件）相互作用，以调节基因表达。异源性 SMAD 复合物也与诸如 p300 和 CBP (CREB 结合蛋白) 等转录共激活因子和共抑制因子相互作用，以将 SMAD-TF 复合物与基础转录机制连接，并介导 TGF β的生物学效应 (3) 。SMAD2-SMAD2 复合物通过与 FAST2（Forkhead 激活素信号转导子-2）等 DNA 结合蛋白特异性相互作用来调节转录应答。一些激活的靶基因刺激肿瘤发生，而其他靶基因则抑制肿瘤发生。SMAD2 随后多次泛素化，并选择性地靶向蛋白酶体依赖性降解途径 (4)。SMAD7 表达过度可通过激活的 TGF βRI 来抑制 SMAD2 和 SMAD3 的磷酸化。SMAD6 与其他 SMAD 蛋白的结构非常不同，并可与 TGF βRI 形成稳定的缔合。它会干扰 SMAD2 磷酸化和随后与 SMAD4 的异源化，但它不会抑制 SMAD3 的活性。受体与 SMAD 相互作用的特异性由受体激酶结构域和 SMAD 的 MAD 同源结构域中的离散结构元件决定。在激活之前，受体调节的 SMAD 通过 SARA（SMAD 受体激活锚点）等因子锚定至细胞膜，从而使 SMAD 接近 TGF 受体激酶 (5)。

TGF β 通路激活和选定激酶通路的诱导

TGF β 还诱导其他非 SMAD 信号转导通路，包括通过上游分子调节物 RhoA、Ras、TAK1（TGF β 激酶）、TAB1（TAK1 结合蛋白）和蛋白 XIAP（非洲爪蟾凋亡蛋白抑制因子）激活多个 MKK（MAP 激酶激酶）和MEK（MAPK/ERK 激酶）通路（JNK/SPAK、p38 和ERK1/2），HPK1（造血祖细胞激酶-1）也参与这一链路 (1)。由于 TGF β 信号转导在细胞命运决定中具有关键作用，因此其受到多种水平的正向和负向调节，既靶向受体，也靶向细胞内分子。在 SMAD 功能的负向调节因子中，Ski 原型肿瘤蛋白家族有两个高度保守的成员，c-Ski 和 c-SnON，两者通过与 SMAD3/SMAD3 和 SMAD4 (6) 直接相互作用来拮抗 TGF β 信号，随后降解 SMAD 以调节转录。SMAD3 募集 APC（后期促进复合因子）和 Cdh1 (钙粘蛋白-1) 至 SnON ，从而提供了一种替代机制来靶向 SnON 以实现泛素化和降解 (3)。除了直接诱导或抑制靶基因表达外，TGF β 还可诱导多种复杂性细胞应答，具体取决于细胞类型。其中最值得注意的是在晚期 G1 期与 PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）和 PP2A（蛋白磷酸酶-2A）相关的生长停滞、分化程序的变化以及细胞凋亡 (3)。其他生长因子还通过 GRB2 (生长因子受体结合蛋白 -2) -SOS 激活 Ras 来调节 TGF- β 介导的信号转导。

TGF β 可能是发挥形态形成作用的最多效分泌蛋白，介导多种生理过程，包括造血、免疫应答中激素分泌的调节、血管生成、组织形态发生和再生以及骨诱导和调节。关于骨诱导，TGF β 在肌肉组织部位诱导大量软骨内化骨形成，但在骨部位则诱导有限骨形成 (2)。

TGF β 通路调节

TGF- β 信号转导的失效或失调与多种疾病的发展相关，例如血液恶性肿瘤，即白血病，血红片段性血管扩张、软骨增生、伤口愈合、神经退行性疾病、发育障碍和肺高血压。TGF- β 信号转导的遗传或表观遗传缺失可通过抑制免疫系统和上皮肿瘤细胞的细胞分化变化促进肿瘤发生，这一现象称为上皮间质转化 (EMT) (1)。此外，近期的研究表明，TGF-β 在肿瘤抑制的其他过程中也起着重要作用，包括维持基因组稳定性、诱导衰败、抑制端粒酶活性和防止不正常血管新生。最近，在某些感染 HIV1（人免疫缺陷病毒 -1 型）的患者中， TGF- β 水平升高促进了病毒的产生，并且削弱了宿主的免疫系统，这表明 TGF-β 可能在 HIV1 病毒基因调节和发病机制中发挥着作用 (6)。