IL-10（白介素-10）是一种多效细胞因子，具有重要的免疫调节功能。IL-10 的作用影响免疫系统中多种类型细胞的活性。IL-10 是一种具有强抗炎特性的细胞因子，通过激活巨噬细胞抑制 TNF- α （肿瘤坏死因子 α）、 IL-6（白介素 -6）和 IL-1（白介素 -1）等炎性细胞因子的表达 [1]。功能性 IL-10R（IL-10 受体）复合物是由两个配体结合亚基（IL-10R- α 或 IL-10R1）和两个辅助信号亚基（IL-10R- β 或 IL-10R2）组成的四聚体。IL-10 与 IL-10R1 的细胞外结构域结合可激活受体相关的 JAK1（Janus 激酶 -1）和 TYK2（酪氨酸激酶-2）的磷酸化，这两种激酶分别与 IL-10R1 和 IL-10R2 组成型相关。随后，这些激酶磷酸化 IL-10R1 链细胞内结构域上的特定酪氨酸残基（Y446 和 Y496）。这些酪氨酸残基 (及其侧翼肽序列) 磷酸化后，成为潜在转录因子 STAT3（转录信号转导子和激活子-3）的临时对接位点。STAT3 通过其 SH2（Src 同源 -2）结构域与这些位点结合，进而被受体相关的 JAK 酪氨酸磷酸化。然后，其进行同源二聚体化并易位至细胞核，在细胞核与各种 IL-10 反应基因的启动子中的 SBE（STAT 结合元件）高亲和力结合。组成型活性 STAT3 增强抗凋亡和细胞周期进程基因的转录，如 BCLXL、 Cyclin -D1、 Cyclin -D2、Cyclin -D3 和 Cyclin -A、 Pim1、 c-Myc 和 p19（INK4D）[2,3]。

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还有报告称 IL-10 可激活另一个主要存活通路，其中包括 PI3K（磷酸肌醇 -3 激酶）及其下游底物 p70S6K（p70 S6- 激酶）和 AKt/PKB（蛋白激酶 -B）。虽然 IL-10 的抗炎作用并非经 PI3K 介导，但 IL-10 促进星形胶质细胞存活或诱导肥大细胞增殖的能力依赖于 PI3K 的激活 [1]。

IL-10 还干扰 p38/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的激活潜力，后者是激活 TNF（肿瘤坏死因子）翻译所需的。IL-10 介导的信号主要靶向 TNF- mRNA 的翻译。这一过程明显依赖于 TNF-3'ARE。IL-10 导致粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子和 KC 细胞因子 mRNA 出现 ARE 依赖性不稳定。抑制 p38/MAPK 可通过抑制 LPS（脂多糖）诱导的巨噬细胞中 TNF-mRNA 的多聚体偶联来影响 TNF-mRNA 的翻译，而不影响 TNF-mRNA 的积聚。同样， MK2 的缺失会导致 LPS 诱导的 TNF 生成显著减少，但 TNF-mRNA 的积聚和稳定性不受影响。第三，最重要的是， TTP（TNF-ARE 结合蛋白调节 TNF 生物合成）对 TNF- mRNA 启动强有力的破坏稳定活性而不施加翻译控制。最近被证明具有 TNF-ARE 结合能力的两种 RNA 结合蛋白是 TiaR 和 Tia1 [4]。IL-10 靶向 MAPK/SAPK（应激活化蛋白激酶）信号的详细机制目前尚未知。IL-10 信号可能直接干扰 MAPK 的激活。有证据表明，在 TNF 抑制中需要 JAK1/STAT3。因此，一种可能性是 STAT3 激活能够干扰 MAPK/SAPK 信号的因子。其中一种 IL-10 反应基因 SOCS3（细胞因子信号转导抑制因子-3）是新鉴别的可抑制 JAK/STAT 依赖性信号转导基因家族的成员。此外， IL-10 在单核细胞中诱导 SOCS3 从头合成的能力与 IL-10 抑制这些细胞中许多基因表达的能力有关，包括 TNF- α 和 IL-1 等内毒素诱导的细胞因子。STAT3 和 SOCS3 均可通过 LPS 和 TNF 等炎症刺激物激活，最重要的是， SOCS3 的激活也可通过 STAT3 非依赖性机制诱导。此外， LPS 可以与 IL-10 协同作用，延长髓样细胞中 SOCS3 mRNA 的稳定性。因此，早期转录后机制可能提供 SOCS3 池，SOCS3 池在不存在 从头 基因转录的情况下可快速激活。因此，SOCS3 转录可能允许补充 SOCS3 池，以时间方式增强其负面作用，从而显示 STAT3 和 SOCS3 对 p38/MAPK 的依赖性，包括其激活以及 SOCS3 抑制 STAT3 激活本身的表观能力[1,4,5]。

IL-10 是鼠原代巨噬细胞和 J774 细胞系中 HO1（血红素氧合酶 -1）的强效诱导剂。HO1 的诱导发生在转录水平并由 p38 MAP 激酶依赖性通路介导。HO1 参与血红素的生物合成，并催化产生 CO（一氧化碳），游离铁和血红素前体胆绿素的反应。反义寡核苷酸抑制 HO1 蛋白的合成显著逆转了 IL-10 对 LPS 诱导的 TNF- α 生成的抑制作用。HO1诱导对于 IL-10 抑制 LPS 诱导的诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶-9 的表达也至关重要。从 HO1 中血红素降解得到的 CO 介导巨噬细胞中 IL-10 的抗炎作用。IL-10 还促进癌细胞的生长和存活，包括非霍奇金氏淋巴瘤， Burkitt 淋巴瘤和非小细胞肺癌。最近，已证明 IL-10 可直接增加皮层和小脑颗粒神经元，星形胶质细胞和祖细胞以及分化的少突胶质细胞的存活 [6,7]。

通路

IL-10 通路

符号说明

Pathway Key
参考文献
  1. Williams LM, Ricchetti G, Sarma U, et al.(2004) Interleukin-10 suppression of myeloid cell activation--a continuing puzzle. Immunology 113(3):281-92.Review.
  2. Hu X, Chen J, Wang L, Ivashkiv LB (2007) Crosstalk among Jak-STAT, Toll-like receptor, and ITAM-dependent pathways in macrophage activation. J Leukoc Biol 82(2):237-43.Epub 2007 May 14.Review.
  3. Cavalcante LB, Tanaka MH, Pires JR, et al.(2012) Expression of the Interleukin-10 Signaling Pathway Genes in Individuals With Down Syndrome and Periodontitis. J Periodontol 83(7):926-35.
  4. Hitti E, Iakovleva T, Brook M, et al.(2006) Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 regulates tumor necrosis factor mRNA stability and translation mainly by altering tristetraprolin expression, stability, and binding to adenine/uridine-rich element. Mol Cell Biol 26(6):2399-407.
  5. Ronkina N, Menon MB, Schwermann J, et al.(2010) MAPKAP kinases MK2 and MK3 in inflammation: complex regulation of TNF biosynthesis via expression and phosphorylation of tristetraprolin. Biochem Pharmacol 80(12):1915-20.Epub 2010 Jun 23.Review.
  6. Nishinakamura H, Minoda Y, Saeki K, et al.(2007) An RNA-binding protein alphaCP-1 is involved in the STAT3-mediated suppression of NF-kappaB transcriptional activity. Int Immunol 19(5):609-19.Epub 2007 Mar 22.
  7. Lee TS, Chau LY (2002) Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice. Nat Med 8(3):240-6.