JAK/STAT 通路

从机制上看，JAK/STAT 信号转导相对简单，只有少数主要组成成员。众多配体，包括细胞因子、激素和生长因子及其受体刺激 JAK/STAT 通路。当配体结合过程诱导受体亚基多聚化时，发生细胞内激活。对于一些些配体，如 EPO (促红细胞生成素) 和 GH (生长激素)，受体亚基作为同二聚体结合，而对于其他配体，例如 IFN (干扰素) 和 ILS (白细胞介素)，受体亚基是异源多聚体。为了信号传播，两个受体亚基的胞质结构域必须与 JAK 酪氨酸激酶缔合。一旦配体介导受体多聚化，就发生 Jak 激活，原因是促使两个 JAK 接近，从而引起反式磷酸化。激活的 JAK 随后使其他靶标磷酸化，这些靶标包括受体和主要底物，即 STAT 类。七个哺乳动物 STAT 在 C 端附近携带一个被 JAK 磷酸化的保守酪氨酸残基。这个磷酸酪氨酸允许 STAT 借助与保守的 SH2 结构域相互作用而二聚化。不同配体激活不同的 JAK 和 STAT。例如，诸如 GH、EPO 和 TPO（血小板生成素）等激素通常刺激 JAK2 激活以及 STAT3 和 STAT5 激活。磷酸化的 STAT 随后通过一个依赖于输入素 α-5 (也称为核蛋白相互作用因子 1) 和 Ran 核输入通路的机制进入胞核。一旦进入胞核中，二聚化的 STAT 结合特定调控序列，以激活或抑制靶基因转录。因此，JAK/STAT 级联提供了一种将细胞外信号转化成转录应答的直接机制。RTK（受体酪氨酸激酶）通常激活 RAS/Raf/MEK/ERK 信号转导，但过度激活时也可以诱导 JAK/STAT 通路，后者最初经鉴定为细胞因子受体的下游信号转导级联 [3,4]。

细胞因子及其受体是 JAK/STAT 通路的主要激活物。IFN 是许多类型细胞在病毒感染后产生的抗病毒细胞因子。IFN 分为 I 型或 II 型。I 型 IFN 包括 IFN-α、IFN-β、IFN-ω 和 IFN-τ，它们均呈单体；唯一的 II 型 IFN 是 IFN-γ，其为二聚体。I 型和 II 型 IFN 可与不同受体结合并激活有重叠但迥异的基因。IFN 是非常重要的 JAK/STAT 通路调节物。IFN-αβR 由两个亚基即 IfnAR1 和 IfnAR2 组成，这些亚基在 IFN 刺激时形成异源二聚体。这启动两种 Janus 家族酪氨酸激酶（JAK1 和 TYK2）的激活，然后使 STAT1 和 STAT2（信号转导及转录激活蛋白）蛋白磷酸化。磷酸化的 STAT 随后从受体异源二聚体解离并与 IRF（干扰素调节因子-9）家族成员 IRF9/p48 结合，形成一种称作 ISGF3（干扰素刺激的转录因子-3）复合体的三聚体主要干扰素基因因子。该复合体转移至胞核并与顺式元件 ISRE（IFN 刺激的反应元件）结合，从而启动几种 IFN 可诱导基因的转录。相反，IFN-γ 与其受体的结合导致 JAK1 和 JAK2 酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化，从而导致 STAT1 磷酸化，但不导致 STAT2 磷酸化。磷酸化的 STAT1 发生同型二聚化，以形成 GAF-AAF 复合体，后者转移至胞核并与大多数 IFN-γ 可诱导基因中存在的 GAS 元件结合 [5,6]。

除了该通路的主要组件外，已鉴别出至少促成一部分 JAK/STAT 信号转导事件的其他效应蛋白。STAM（信号转导接头分子）是具有保守 VHS 结构域和 SH3 结构域的接头分子。STAM1 和 STAM2A 可以被 JAK1-JAK3 以依赖于第三结构域的方式磷酸化，这种第三结构域存在于某些 STAM（基于酪氨酸的可诱导激活基序）中。通过一直知之甚少的机制，STAM 促进特定靶基因（包括 Myc）的转录性激活。促进 JAK/STAT 通路激活的第二类接头是一种 WD40 蛋白 STATIP（STAT 相互作用蛋白）。STATIP 可以与 JAK 和非磷酸化的 STAT 缔合，或许充当了促进 JAK 对 STAT 磷酸化的支架。在 JAK/STAT 信号转导中具有功能的第三类接头是 SHH2B/Lnk/APS 家族。这些蛋白质均包含普列克底物蛋白同源性结构域和 SH2 结构域，也是 JAK 磷酸化过程的底物。SH2-Bß 和 APS 均与 JAK 缔合，但前者促进 JAK/STAT 信号转导，而后者则抑制 [1,7]。

除 JAK/STAT 通路效应子外，还存在三个大类的负向调节物：SOC（细胞因子信号转导阻抑物）、PIAS（活化 STAT 的阻抑物）和 PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶）。或许调节机制最简单的是酪氨酸磷酸酶，它可逆转 JAK 的活性。这些负向调节物中表征最充分者是 SHP-1。SHP-1 含有两个 SH2 结构域并且可与磷酸化的 JAK 或磷酸化的受体结合，以促进这些激活的信号转导分子去磷酸化。诸如 CD45 等其他酪氨酸磷酸酶似乎在借助一部分受体调控 JAK/STAT 信号转导中发挥作用。第二类负向调节物包括 SOCS。SOCS 蛋白是一个有至少 8 个成员的家族，这些成员在 C 末端含有一个 SH2 结构域和一个 SOCS 盒。SOCS 家族的标志是 SOCS 盒，该盒介导与延伸蛋白-B/C 复合体的相互作用并将 SOCS 和缔合的靶蛋白 JAK 导引至蛋白酶体性蛋白质降解途径。SOCS 盒的 NH2 末端包含一个保守的延伸蛋白-B/C 结合基序（BC 盒），该基序结合于延伸蛋白-C，后者转而与一种由延伸蛋白-B、一个 Cullin 家族成员和环指蛋白 RBX-1 组成的复合体缔合，以形成一种能够作为 E3 泛素连接酶发挥作用的多蛋白复合体。E3 泛素连接酶连同 ATP 依赖性泛素激活酶 (E1) 和泛素结合酶 (E2) 一起发挥作用，以采用多泛素链标记近旁蛋白质。多泛素化导引蛋白质供蛋白酶体降解。泛素随后由 DUB（去泛素酶）回收，并且该循环继续。SOCS 在 JAK/STAT 环路中完成一个简单的负反馈回路：激活的 STAT 刺激 SOCS 基因转录，而所得的 SOCS 蛋白结合磷酸化的 JAK 及其受体以关闭该通路。第三类负向调节物是 PIAS 蛋白：PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy。PIAS 蛋白与激活的 STAT 二聚体结合并且阻止它们结合 DNA。PIAS 蛋白借此发挥作用的机制仍不清楚。但是，最近已证明 PIAS 蛋白与 E2 偶联酶 Ubc9 缔合并具有 E3 偶联酶活性用于受 RING 指结构域介导的苏素化。虽然存在苏素化可以修饰 STAT 的证据，但这种修饰在负向调控中的作用尚不清楚 [8-10]。

虽然 JAK/STAT 信号转导机制相对简单，但通路激活的生物学后果因与其他信号转导通路相互作用而复杂化。JAK/STAT 信号转导还通过 SOCS3 的转录性激活间接促进 Ras 信号转导。SOCS3 结合 Ras-AP（Ras 信号转导的负向调节物）并降低其活性，从而促进 Ras 通路激活。反过来，RTK 通路活性借助至少两种机制促进 JAK/STAT 信号转导。首先，激活一些 RTK（包括 EGFR 和 PDGFR）导致 STAT 的 JAK 依赖性酪氨酸磷酸化，这可能借助 Src 激酶进行。其次，RTK/Ras 通路刺激作用导致 MAPK 下游激活。MAPK 使大多数 STAT 的 C 端附近的丝氨酸特异性磷酸化。进一步，激活 STAT 的功能可以通过与其他信号转导通路调控的其他转录因子 [c-Jun、IRF9 （干扰素调节因子-9）、c-fos、NF-κB（核因子-κB）、SMAD（Sma 和母体抗十五成虫盘 (MAD) 相关蛋白）、SP1（转录因子 SP1）] 及诸如 p300、CBP（CREB 结合蛋白）、BRCA1（乳腺癌-1 基因）和 MCM5（微型染色体维持蛋白-5）等辅因子缔合加以改变。除激活 STAT 信号外，JAK 激酶还将其他信号转导 / 接头蛋白磷酸化，将 JAK 信号转导与诸如 MAP 激酶等其他通路链接。JAK 或 STAT 也可以通过其他受体类别参与信号转导。STAT 还与许多疾病相关，如乳腺癌（肿瘤），头颈癌（细胞系），多发性骨髓瘤，红细胞白血病，急性髓细胞性白血病，EBV 相关 Burkitt 淋巴瘤，和疱疹病毒 salmiri 依赖型淋巴瘤 [11 ,12]。